药物发现：从病床到华尔街（中文版）

　　目录
　　第1部分 面向社会的药物
　　第1章 把分子送入人体的艺术 3
　　浅谈医药产业：了解与误解，利润与损失 3
　　严格规范安全剂量 4
　　医药公司失败的药物并非特例 6
　　专利药与非专利药：处方药和非处方药 6
　　医药产业的分工 8
　　注释 10
　　第2章 正在孕育及不断增长的期望 12
　　社会对医药公司的期望 12
　　医药公司需要社会做什么 15
　　注释 19
　　第3章 历史是最好的老师 20
　　经典的药物发现 20
　　壮丽的偶然发现 22
　　副作用的好处 23
　　有些药注定成药 25
　　通过病理生理学寻找药物靶点 26
　　经典药理学药物开发模式的利与弊 26
　　并购浪潮 27
　　注释 29
　　第4章 更好的β-阻断剂所遇到的障碍 30
　　每天十五美分享受目前最畅销的β-阻断剂 30
　　抚平皱纹的肉毒毒素 31
　　痛苦历程 32
　　非常痛苦的历程 33
　　垄断（独占市场）已难再现 34
　　不健康的竞争 35
　　某些疾病目前无法攻克 37
　　安全药物被用于缺少关注的适应证 38
　　药物的社会价值评估 39
　　注释 40
　　第5章 为何一些好药未得机会而另外一些则失败了？ 41
　　诸多因素 41
　　试验中病人拒绝服药 43
　　病人同时服用其他或替代药物 43
　　治疗前的诊断 45
　　注释 45
　　第6章 靶点及选择临床候选药物的经济学 46
　　药物经济学第一课：一些未受重视的事实 46
　　药物为何在I期临床试验后会失败 47
　　失败的常见原因 48
　　临床试验停止的原因及失败之余波 49
　　注释 50
　　第7章 基于靶点的药物发现（第一部分） 51
　　提高治疗指数 51
　　生物制品相对容易成药 52
　　让市场决定更好 53
　　注释 55
　　第8章 需要进行的变革 56
　　讨论要点 56
　　药物发现过程效率低下 56
　　1980年之前药物发现的主要动力 57
　　21世纪药物发现的主要动力 58
　　根据需求调整态度 59
　　让FDA响应需求 60
　　按照需求制定法律 62
　　注释 63
　　第2部分 从基础到临床
　　第9章 基于靶点的药物发现（第二部分） 67
　　学术界和产业界之间的鸿沟正在形成 67
　　学术界-产业界有时存在对话困难 69
　　基于靶点的药物发现或学术环境中临床候选化合物的发现及后继研究 70
　　学术真理和产业价值的调和：假如我在产业界 73
　　注释 75
　　第10章 “可成药的”靶点 77
　　基因组学与药物发现 77
　　基因组学与“可成药的”靶点 77
　　靶点种类 82
　　炎症的生物学研究导致大量靶点的发现 82
　　关于靶点的警示录 84
　　注释 86
　　第11章 大量药物的结构相似 87
　　结构决定一切 87
　　“重磅炸弹” 89
　　走近化学 90
　　注释 91
　　第12章 怎样寻找候选药物 92
　　临床试验候选化合物的选择 92
　　对公司来说理想的临床候选化合物 93
　　原理验证 97
　　选择正确的临床试验指标：替代终点或标志 99
　　在你的储备中寻找临床候选化合物 100
　　乐观论者的靶点 101
　　追随历史适宜的模式 102
　　临床作用广泛——或肮脏——药物的靶点 104
　　注释 106
　　第13章 实际问题：大药企的篮框和障碍 108
　　选择临床候选化合物为何如此困难？ 108
　　研发储备 109
　　销售力量 109
　　大药企的临床候选化合物选择委员会一瞥 110
　　间接治疗和替代指标 112
　　三件要事：美国市场，美国市场，还是美国市场 113
　　理想的后备化合物 114
　　为什么非要挑选临床候选化合物？ 114
　　注释 115
　　第14章 平衡组合的实践检验 116
　　你的临床候选化合物有明显优势吗？ 116
　　注释 118
　　第15章 如何提高发现安全有效药物的几率 119
　　治疗窗口 119
　　失败的统计 120
　　安全的开发策略 121
　　注释 127
　　第16章 临床试验的磨难 128
　　从失败中吸取教训 128
　　与FDA 就何谓成功事先达成一致 129
　　疾病进程的试验 129
　　营销专家 130
　　独立药物与安慰剂 131
　　注释 132
　　第17章 将假定的靶点与疾病相关联 133
　　表型分析，包括自我鉴别的明智做法 133
　　基于基因组学和蛋白质组学推测的靶点 135
　　四年从转录分析到药物——儒勒    凡尔纳与抗体药物 138
　　生物制品是基于基因组学靶点发现的易摘果实 139
　　注释 139
　　第18章 寻找靶点的更多方法 141
　　反向药理学 141
　　充分利用副作用 142
　　分子药理学的一课：制造时尚 144
　　G蛋白偶联受体 145
　　孤儿受体：在不知其功能时将靶点和药物对上号 146
　　未来的靶点 147
　　注释 148
　　第3部分 合法药物的生产和销售
　　第19章 一般的商业基础 151
　　产业特性 151
　　大型药企的实力 154
　　临床候选药物的平衡组合 155
　　为何有那么多的生物技术公司？ 156
　　联盟、合作及伙伴 157
　　其他参与者 158
　　注释 158
　　第20章 在一个成长产业中增加价值 159
　　264亿美元的研发得到了9个新药 159
　　专利 160
　　价格的不敏感和其他的商业驱动力 161
　　可预知和不可预知的花费 165
　　混乱的格局 168
　　为何未满足的医药需求仍然未被满足？ 169
　　注释 171
　　第21章 什么是最赚钱的途径？ 172
　　化学创新 172
　　灵验于逆境中 173
　　药物研发的费用 174
　　成功的代价 175
　　成功或许是短暂的 175
　　失败的代价 176
　　注释 177
　　第22章 生物技术公司的药物经济学 178
　　困境：自主新药开发所无法逾越的障碍或难以实现的目标，以及首次公募的梦想与现实 178
　　分摊风险：与大药企结盟 179
　　确凿的统计：不是每个对症药物都会成功 179
　　从科幻小说到成为事实 182
　　靶标的盛宴与饥荒 182
　　药物发现的科学基础在扩大 184
　　生物技术公司更加精明吗？ 184
　　注释 186
　　第23章 靶标的价值萎缩 187
　　膨胀的估值 187
　　智慧型生物技术公司的新商机 189
　　第24章 怎样评估公司的资产？看看它的化合物库 191
　　大药企基于高通量筛选的药物发现过程 191
　　受体的活性化合物 193
　　哪种靶标会吸引投资？ 194
　　注释 195
　　第25章 合并与否 196
　　什么因素促进合并（第一部分）？ 196
　　什么因素促进合并（第二部分）？ 199
　　注释 200
　　第26章 与食品药品监督管理局合作 201
　　拥抱FDA 201
　　FDA做些什么 202
　　注释 206
　　第27章 可靠地监管药事管理体制 207
　　平衡安全性与有效性 207
　　专利法出现一些错误了吗？ 209
　　第4部分 什么会影响药品的生产？
　　第28章 我们的假设是：总有更好的方法 213
　　谨慎行事，但要推进 213
　　药物开发仍然是部分科学部分艺术 214
　　我们为何错过了那么多的靶点，治疗这么少的疾病 214
　　就猎取新靶点多说几句 217
　　为何丢失这么多的候选药物？我们能拿它们做什么呢？ 219
　　注释 219
　　第29章 “我们”都在做什么？ 220
　　所有大药企都在研究精神病和神经病 220
　　寻找可成药的靶点来治疗或延缓阿尔茨海默病 221
　　其他精神与神经疾病药物未来的发展 224
　　中枢神经系统药物的开发依然是分散的 225
　　社会中的药物基因组学 226
　　更广阔的景象 226
　　社会-伦理议题 227
　　医药工业的困境 228
　　需要重要和同步的大变化 228
　　药物基因组学在2003年对药物发现的贡献 230
　　就药物基因组学在药物开发中的伦理问题开展更广泛辩论的迫切性 231
　　注释 232
　　第30章 药片的日耗量多于就餐数：改变工业和立法的现状 233
　　这能帮助吗？ 233
　　社会和法律应该对制药业有一个更为同情的看法吗？专利法需要改变吗？ 234
　　诉讼应该受到限制吗？ 235
　　创造性的横向思维？ 236
　　有些事情必须改变 237
　　底线 238
　　接下来？ 239
　　注释 239
　　索引 241

　　塔马斯·巴特菲博士（Bartfai）Bartfai教授现任Harold L.Dorris神经研究所所长，同时也担任Scripps研究所神经药理学系主任及教授。Tamas Bartfai原籍匈牙利，曾在布达佩斯学习数学、物理及化学。他于1973年在斯德哥尔摩大学获得生物化学博士学位，随后留校担任神经化学及神经毒理学教授；与此同时，他也担任Karolinska研究所医学生物化学及生物物理学教授。他曾担任过耶鲁大学、加州大学洛杉矶分校及洛克菲勒大学的访问学者。1997年，他出任位于巴塞尔的Hoffman LaRoche公司的资深副总裁，并领导中枢神经系统药物研究。迄今为止，Bartfai教授在其25年的学术研究生涯中，先后在生理化学领域发表了研究论文、专著和专利共300多篇。他专长于神经多肽研究，但也涉足其他诸如发热等广阔领域。
　　Bartfai教授参与了多个作用于中枢神经系统的药物的研发。他所参与研发的药物每天几乎有2000万人在服用。
　　同时，他也是为数不多的几个能兼顾家庭、公司及教学的专家学者。
　　自从移居圣地亚哥后，他被其同事在生物科技企业里的种种行为所吸引。同时他也非常吃惊地发现，其实学术界对药物研发知之甚少。本书正是为努力挽救这种状况所著。
　　格兰姆·V.李（Graham V．Lees）Lees博士于1979年在剑桥大学获得神经科学博士学位，随后在位于巴黎城外的Gif-sur-Yvette从事博士后研究。他在科学出版事业方面取得了极大的成功，曾担任Elsevier（阿姆斯特丹）、Raven Press（纽约）、Academic Press（圣地亚哥、纽约、伦敦）及。The Scientific World（圣地亚哥、博因顿滩市、洛杉矶、纽百利、赫尔辛基）等出版社的多项高级职务。受部分作者难以向大众媒体传递复杂理念的启发，Lees博士开始撰写并编辑一些著作。他目前仍担任The Scientific Worlld的出版主任，并是一些科技学会及出版机构的特别顾问。他坚信药物研发行业的成功率可以得到提高。本书的成功与否将取决于所提高的成功几率。
　　王明伟，男，中国科学院上海药物研究所研究员（二级）。2001年底担任国家新药筛选中心常务副主任，次年入选中国科学院“百人计划”，2003年建立研究小组。作为第7共同完成人荣获2002年度“上海市科学技术进步一等奖”和2003年度“国家科学技术进步二等奖”。他主持建立了国内首*高内涵药物筛选技术平台，使我国在这一关键技术领域迅速达到世界前沿水平。他采取灵活双赢的形式，积极推动国际合作，成功地与总部位于北美洲、欧洲、大洋州和亚洲的近20多家生物医药企业、高校或国立研究机构建立了战略伙伴关系，相关业绩被包括新华社、美联社、法新社、路透社、《华盛顿邮报》、《自然》、《自然·生物技术》、《远东经济评论》和《商业周刊》等在内的国内外主流媒体评论报道。同时，他还先后担任了国家重点基础研究发展“973”计划、中国科学院二期和三期知识创新工程重大项目、科技部“国家重大科技专项”和国家“863”高科技项目有关新药筛选领域的课题负责人，获得多项国家自然科学基金和上海市重点基础研究／科学技术发展基金项目的资助。他领导的研究小组在世界上首先发现了甲酰肽样受体非肽类小分子调节剂（包括激动剂和拮抗剂）；阐明了传统中药有效成分异狼毒素的分子作用靶点；揭示了常用免疫抑制剂环孢菌素A的药理作用新机制；报道了可用于乳腺癌和前列腺癌治疗的雷洛昔芬衍生物和新型雄激素受体调节剂。

　　《药物发现：从病床到华尔街》意在向众人打开制药行业的门窗，运用药物研发过程中真实的实例来解说这一过程。作者首先从社会用药谈起；人们对制药企业的认知与误解、制药企业的利润与损失经典的药物发现过程、药物副作用的意义、药物研究开发的成败原因等，并重点讲述了寻找有效β-阻断剂所遇到的障碍。第2部分主要阐述一个药物从基础到临床所可能遇到的种种问题，例如，可成药的靶点、怎样发现候选药物、如何提高发现安全有效药物的成功几率、选择靶点的多种方法等。第3部分则详细讨论了生产及销售合法药物的商业性问题从一般的商业基础到企业与药品食品监督管理局的合作。最后，对影响药物生产的因素进行了总结，指出药片每天消耗量多于餐饮次数的现象将改变制药工业和立法的现状。